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阿尔茨海默病是微生物感染所致?
2017-04-21 17:54:24    来源:菌情观察室公众号
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   阿尔茨海默病是一种毁灭性的疾病,目前已有超过500万美国人因此丧失了认知能力和记忆功能,而科学家们一直以来都对其发病根源感到困惑不已。但是在一篇发表在《阿尔茨海默病杂志》上且颇引争议的社论中,一批科学家提出导致这一复杂疾病的病因可能很简单:就是一些能引起脑部感染的微生物。这一引人争议的观点并不新奇,长久以来学界都认为它太过荒诞而不予理会,但是越来越多的工作指出这可能是一个值得考虑并深入研究的方向。如果研究人员能证明这一理论,并且能够解释先前引发争议的某些细节(这两项任务都很艰巨,因为有关脑部感染的研究困难重重),那么人们便能从根本上阻止这一疾病的发生。

  这篇由全球31名科学家联名发表的社论认为,在特定的易感人群中——例如那些携带APOE ε4基因突变的个体(该突变是阿尔茨海默病的一项已知危险因素)——常见的微生物感染便能侵入逐渐老化的大脑并且致其功能损伤。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型(HSV1),一种常见的导致唇疱疹的病毒,以及肺炎衣原体和博氏疏螺旋体,它们分别能导致肺炎和莱姆病。

  这一颇具争议的想法与主流理论背道而驰,人们一直认为β-淀粉样蛋白以及Τau 蛋白形成的神经纤维缠结在阿尔茨海默病患者脑内的积聚,才是该病导致细胞死亡的主要原因。而“病原体假说”的支持者们认为,要么是病原微生物诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和神经纤维缠结,要么就是被感染损伤的神经细胞在应对病原体的免疫反应过程中产生了它们。论文的共同作者Brian Balin是费城骨科医学院老年人慢性疾病中心的主任,他表示,“我们承认淀粉样蛋白的理论所描述的现象的确存在,但是这是继发于最初感染的后续反应。”

  “病原体假说”的批评者们指出,许多支持该理论的人体研究并没有建立病原体和阿尔茨海默病的因果关系。Ruth Itzhaki是英国曼切斯特大学的一位分子神经学家,他领导的团队在一项1997年发表于《柳叶刀》杂志的研究中报道了一个现象——对于含有APOE ε4基因突变的情况下同时感染了HSV-1病毒的人群来讲,他们罹患阿尔茨海默病的概率会比单独具有此类基因突变或单独感染有HSV-1的群体高12倍之多。有一种假设就此认为APOE ε4突变使得HSV-1更容易感染脑部——但是批评者们认为,也有可能是此类基因突变和感染都与阿尔茨海默病相关,但它们之间并没有因果关系。

  科学家也曾努力想要利用动物实验证实这一假说。比如,西班牙的研究人员曾发现,当大鼠脑部受到HSV-1感染时,含有APOE ε4突变的大鼠产生的病毒DNA是正常大鼠的14倍。而当HSV-1感染大鼠脑部后,Itzhaki的团队发现它们的脑部积累了淀粉样蛋白。但是这些研究也受到了非难——毕竟,在一只老鼠的大脑中发生的事情并不一定在人脑中也会发生。

  将这一假说证实是一个十分艰巨的任务,部分是因为在活人的大脑中检测像HSV-1类似的病毒感染几乎是不可能的——它们只能在验尸时被发现。“证明其中的因果关系是一个主要的、关键的并且是十分复杂的问题”,斯坦福大学的传染病专家David Relman说。Itzhaki也同意这一看法,指出人们不能简单的将病毒注射到活人体内然后看他们是否发展成阿尔兹海默病。(澳大利亚微生物学家Barry Marshall曾通过将病原体接种到自己体内,最终证实了幽门螺杆菌确实是导致胃溃疡的罪魁祸首,平息了人们的质疑。)Itzhaki称,一个潜在的解决办法是进行临床试点,使用抗病毒药物治疗感染有HSV-1并携带APOE ε4突变的轻度阿尔兹海默病患者,并评估他们的病情是否有所好转。他们已经通过实验证明,这些抗病毒药物能抑制被HSV-1感染细胞中淀粉样斑块的形成。她也曾多次提交关于人体研究的资金申请,但至今都未获成功。

  Rudolph Ranzi是哈佛大学的一位神经学家,同时也是麻省总医院遗传与衰老研究组的领导者。他也认为微生物可能在阿尔茨海默病的发生发展中起有一定作用,但他的研究显示,大脑对感染做出的反应可能比感染本身更危险。Ranzi提醒人们,“我们确实需要认真考虑微生物在大脑疾病中的作用,但这是一件及其复杂的事情,而不是仅仅说‘感染导致了阿尔茨海默病’。”(他并不在这篇社论的作者之列。)在一项2010年的研究中,Tanzi和他的同事们报道了一个现象:淀粉样蛋白强烈抑制微生物在大脑中的生长,这可能意味着其积累是大脑对感染的一种响应。他解释说:“在2010年的那篇文章发表后的五年中,在我们所测试的每一个阿尔兹海默模型(从细胞、苍蝇、肮脏的蠕虫到大鼠)中,β-淀粉样蛋白都在抵抗感染的过程中起到了重要作用。”他说,即使仅仅有少数微生物侵入大脑,也能触发该蛋白的积聚。

  感染也能诱发强烈的免疫反应,并且这似乎让这一问题更加棘手。通常,大脑中一种叫做小神经胶质细胞的免疫细胞能够将淀粉样蛋白清除。但是当机体对感染做出应答时,就会将这些细胞“激活”,它们的这种“日常清除”便不再进行,导致淀粉样蛋白以更快的速度增加。正如Tanzi的团队在一篇2014年的nature 文章中展示的那样,充满大脑的淀粉样蛋白会刺激神经纤维缠结的生成,而这会导致更多的脑细胞死亡。“此时,疾病就进入了全盛期”,Tanzi表示。

  即便如此,阿尔茨海默病领域的其他科学家仍然没有完全被说服。David Holtzman是华盛顿大学圣路易斯分校医学院神经科的主席,同时也是该机构下属的奈特阿尔茨海默病研究中心的副主管。他告诉《科学美国人》杂志,虽说我们需要更多关于这一设想的研究,“但现在并没有明显的或者结论性的证据可以证明,不同类型的感染是否或者在多大程度上能够影响人们罹患阿尔茨海默病的风险。” Tanzi表示,当他在科学会议中展示他的想法或者发现时,与会者的反应确实褒贬不一。其中Itzhaki经常听到的一个观点认为,如果在健康的老年人的大脑中也能发现HSV-1,而事实上也确实是如此,那么就不能认为该病毒能导致阿尔茨海默病。但是她指出,其他的一些病原体,包括结核杆菌,也只能导致一部分易感人群出现感染症状。

  如果我们最终发现,微生物的确是阿尔茨海默病的潜在引发因素——并且对于大部分研究者来说,这还真的仅仅只是“如果”——那么这一发现的作用将是十分巨大的:我们可能只需要注射疫苗预防烦人的感染,便能阻止这一可怕疾病的发生。最起码,医生也能在感染对大脑造成损害之前,用抗微生物药物将其控制。

  间接证据:

  大多数老年人大脑中,都潜伏有病毒及其他一些微生物。尽管大多数一直处于休眠状态,但是一旦压力、免疫抑制等条件加剧后,它们会有“苏醒”的可能。

  单纯孢疹病毒性脑炎(HSE)会对控制记忆、认知和情感等功能的大脑区域产生损伤。这与阿尔茨海默病的症状类似。

  阿尔茨海默病患者的大脑中存在一些病原体,例如HSV1。

  根据血清检测结果显示,HSV感染与阿尔茨海默病加剧有关联。

  阿尔兹海默症病例特征中,一直存在炎症反应。

  参与免疫功能的APOE基因被证实与阿尔茨海默病有关。全基因组关联研究显示,其他免疫系统组件,包括病毒受体基因,都有可能进一步发展为阿尔茨海默病致病因子。

  灵长类动物、老鼠等模式动物都被发现阿尔茨海默病传播的病例。

  直接证据:

  人类大脑中艾滋、孢疹等病毒感染的人类大脑都曾被发现与阿尔茨海默病类似的病理特征。过去的研究证实,阿尔茨海默病临床和病理特征也同样出现在螺旋体感染导致的梅毒病例中。

  当感染了HSV1病毒或者细菌后,老鼠或者细胞都出现β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白折叠的典型病理特征。β-淀粉样前体蛋白(AβPP)会与HSV1直接互作。而抗病毒药物能够在体外试验中,阻止HSV1导致Aβ和Tau蛋白异常。

  阿尔茨海默病早期症状之一是嗅觉障碍。嗅觉神经位于内嗅皮层外侧,是阿尔茨海默病大脑神经元出现损失的初始区域。有研究推测,该区域可能是HSV1及其他病毒进入大脑开始侵染的最初位置,从而导致嗅觉出现问题。

  虽然研究很多,但是依然不足以证实微生物导致阿尔茨海默病,而关于阿尔茨海默病会通过微生物传播的言论也难以令人信服。文章作者们认为,微生物通过血液进入大脑后,处于潜伏期。一旦受免疫力、压力等内外界环境激活后,它们会直接损伤脑细胞或者引发继发性炎性反应,导致神经元变性死亡。考虑到基于主流理论的众多阿尔茨海默病药物的临床试验都遭遇了失败,那些致力于各种“病原体假说”的研究人员认为,将这一理论继续推进是有意义的。

  参考文献:Itzhaki, R. F., et al. (2016). "Microbes and Alzheimer's Disease." Journal of Alzheimer's Disease 51(4): 979-984.

编辑:婷婷
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